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2017年4月6-9日，第19屆中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會議在廣州白云國際會議中心舉行。會議邀請國內(nèi)外專家學(xué)者對心腦血管領(lǐng)域熱點問題進行深入討論，力求搭建一個“堅持學(xué)術(shù)、強調(diào)應(yīng)用、開放協(xié)作”的交流平臺。會議期間，來自北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授做了題為“MTHFR 基因多態(tài)性與腦卒中精準預(yù)防”的精彩報告。

腦卒中是我國居民第一位死因

《中國心血管病報告》2014、2015年報告顯示，我國居民死因中45%為心腦血管病引起，其中25%為腦血管疾病，腦卒中是我國居民第一位死因。

中國腦卒中高發(fā)原因的中美比較

趙峰、霍勇教授2008年在《中華醫(yī)學(xué)雜志》提出，我國高血壓人群中，75%患者為H型高血壓（高同型半胱氨酸血癥型高血壓），H型高血壓是患者腦卒中發(fā)生的重要危險因素。

郝玲北京大學(xué)（醫(yī)學(xué)版），秦獻輝、霍勇等教授Nutr J先后于2004年、2012年撰文指出，我國20-60%患者體內(nèi)葉酸缺乏；25%患者MTHFR C677T 基因型缺陷，它們作用的結(jié)果導(dǎo)致了我國H型高血壓的多發(fā)。

血同型半胱氨酸、葉酸、MTHFR基因C677T 多態(tài)性三者密切相關(guān)

同型半胱氨酸（Hcy）在體內(nèi)由必需氨基酸蛋氨酸去甲基化轉(zhuǎn)化而來，體內(nèi)還原性半胱氨酸占2%，同型半胱氨酸以葉酸作為甲基供體，由MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶）作為限速酶，維生素B12作為輔因子參與葉酸途徑，甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岫�形成循環(huán)閉合回路。

MTHFR基因C677T多態(tài)性造成酶耐熱性及活性降低，體內(nèi)葉酸供給和吸收不足造成體內(nèi)缺乏等因素均可造成血液中Hcy濃度的增高，因此，Hcy升高是環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的結(jié)果。

同型半胱氨酸水平升高、MTHFR基因677 TT基因型與心腦血管事件風險密切相關(guān)

2002年、2005年國際醫(yī)學(xué)雜志JAMA、BMJ、Lancet等研究顯示，血漿Hcy值每升高5μmol/L，患缺血性心臟病風險上升33%；患腦卒中風險上升59%。

MTHFR基因C677T多態(tài)性假純合子TT型基因較純合子CC型基因，患冠心病風險上升14%；MTHFR基因C677T多態(tài)性假純合子TT型基因較純合子CC型基因，患腦卒中風險觀察值上升26%。

2008年，我國學(xué)者在 Cerebrovasc Dis 指出：我國人群薈萃分析表明， MTHFR-677 TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84)。

MTHFR基因多態(tài)性可能對同型半胱氨酸與心腦血管事件風險有修飾作用

2009年我國學(xué)者在Clin Sci(Long)撰文指出，Hcy在MTHFR TT基因型中增加腦缺血卒中患者再卒中風險。

葉酸水平可以顯著修飾MTHFR 基因C677T TT與CC基因型間血同型半胱氨酸水平及腦卒中風險的差異

2011年，研究學(xué)者Lancet研究撰文稱，低葉酸地區(qū)，TT基因型較CC基因型血Hcy水平及腦卒中的風險均有明顯增加，而在體內(nèi)葉酸水平充足的地區(qū)未見顯著差異。提示，補充葉酸，可以顯著降低血Hcy濃度，降低腦卒中的風險。

中國腦卒中一級預(yù)防研究 ——依葉可以進一步降低高血壓患者21%首發(fā)腦卒中風險

2015年，北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授等在國際權(quán)威雜志JAMA指出，中國腦卒中一級預(yù)防研究（CSPPT）項目成果：依葉（馬來酸依那普利葉酸片）可以進一步降低高血壓患者21%首發(fā)腦卒中風險。

高血壓與個體化精準醫(yī)療 ——CSPPT：以基因型分層的大型RCT臨床研究提示復(fù)雜的環(huán)境遺傳交互作用

2017科研工作者Stroke撰文指出：

? 在 MTHFR CC/CT基因型中，腦卒中風險隨同型半胱氨酸升高而升高，TT基因型中不顯著。

? 在MTHFR CC/TT基因型且基線Hcy T3中，葉酸治療顯著降低腦卒中風險。

? 相反，葉酸治療的療效主要在TT基因型主要體現(xiàn)在基線同型半胱氨酸最低分位水平的受試者。

? TT基因型患者可能需要更高劑量的葉酸去克服生物學(xué)上的葉酸水平不足（反映為TT基因型相對需要更大劑量葉酸）。

既往研究提示MTHFR基因多態(tài)性及葉酸水平都可能對Hcy與腦卒中關(guān)系有修飾作用，CSPPT作為世界上首個最大規(guī)模的針對腦卒中一級預(yù)防的RCT研究，患者均抽血檢測了MTHFR基因型，同時有Hcy、葉酸水平等檢測結(jié)果。所以我們進一步使用CSPPT人群驗證了這種修飾作用。

——在 MTHFR CC/CT基因型中，同型半胱氨酸增加腦卒中風險，大于13.5μmol/L增加腦卒中風險1.5倍

——葉酸干預(yù)顯著降低腦卒中風險，其中降低CC/CT基因型同型半胱氨酸最高層腦卒中風險

MTHFR基因型多態(tài)性及葉酸水平對于腦卒中的發(fā)生具有修飾作用

? 不同MTHFR基因型中，Hcy與腦卒中風險的相關(guān)性不同，在MTHFR CC/TT基因型中，Hcy明顯增加腦卒中風險。

? 葉酸干預(yù)可以有效降低總體人群腦卒中風險，在MTHFR CC/TT基因型中，葉酸干預(yù)明顯降低Hcy最高一層（T3）腦卒中風險，在TT基因型中，明顯降低Hcy最低一層（T1）腦卒中風險，提示TT基因型可能需要更高劑量的葉酸。

? 在預(yù)測腦卒中發(fā)生風險及葉酸干預(yù)治療中，存在著基因-環(huán)境交互作用，精準預(yù)測腦卒中勢在必行。

納入22項有關(guān)葉酸干預(yù)降低腦卒中的RCT研究，82723例研究對象，3308例腦卒中，是目前規(guī)模最大的meta分析

目前，做出的最近科學(xué)研究，為前期研究做更近一層的補充，主要要點如下：

（1）既往meta分析中已經(jīng)提出葉酸干預(yù)在未進行強化葉酸地區(qū)有效，但是介于缺乏亞洲等非葉酸強化地區(qū)的RCT研究，不足以說明問題，在CSPPT后，我們進一步進行meta分析，為亞洲等未進行葉酸強化地區(qū)的人群提供是否進行葉酸干預(yù)的措施，同時尋找可能存在的修飾因子。 （2）補充葉酸可以降低總體人群11%的腦卒中風險。 將研究區(qū)域分為亞洲（低葉酸地區(qū)），混合地區(qū)（葉酸中等水平）及歐美國家（高葉酸地區(qū)）后，發(fā)現(xiàn)可疑降低亞洲人群22%的腦卒中風險，在歐美地區(qū)未見明顯療效。 （3）同時，使用較低劑量維生素B12，合并他汀藥物使用率低及合并高血壓病史率高的研究有可能獲益更多�？紤]到低葉酸地區(qū)人群中高血壓發(fā)生率很高，加之葉酸是如此簡單有效且安全的干預(yù)措施，此項研究的結(jié)果對臨床醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生有著非常重要的意義。

專家簡介

北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任、心血管病研究所副所長，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會第十屆委員會委員、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心血管精準醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長，中國醫(yī)療保健與國際交流促進會心血管疾病預(yù)防與治療分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會心臟介入分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心內(nèi)科醫(yī)師分會委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會第一屆委員會副秘書長。一直從事高血壓、高同型半胱氨酸與腦卒中因果關(guān)系研究，榮獲2016年國家科技進步二等獎、2011年中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎等獎項。