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木落識歲秋，瓶冰知天寒。衰老，即增齡性衰老，表現(xiàn)為一系列難以逆轉(zhuǎn)的組織器官健康水平與功能下降，導致衰老相關(guān)疾病如阿爾茲海默癥、心血管疾病和骨關(guān)節(jié)炎等的高發(fā)。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，人們逐步意識到干預衰老速度和壽命長度，或能防治衰老相關(guān)疾病、實現(xiàn)健康衰老�？蒲腥藛T將衰老的新型研究技術(shù)與疾病模型結(jié)合，追本溯源，發(fā)現(xiàn)衰老過程中干細胞耗竭增加、衰老細胞清除率減少、細胞間通訊改變以及營養(yǎng)感受失調(diào)，且衰老細胞表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳修飾改變以及端粒縮短等特征。然而，“知天命”并不等于“聽天由命”。當前，科研人員將目光聚焦于小分子藥物治療、干細胞治療、基因治療、科學節(jié)食以及運動等方面，期望通過對特定組織器官或機體的衰老水平進行干預，從而促進生理上保持更年輕和更健康的狀態(tài)。

① 小分子藥物干預

尋找可干預衰老進程以及延長健康壽命的“靈丹妙藥”是衰老研究的一個關(guān)鍵方面。目前最具前景的延緩衰老藥物主要有雷帕霉素、二甲雙胍、亞精胺、NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）補充劑、Senolytics類藥物等。這類藥物通常在模式動物甚至是人體內(nèi)表現(xiàn)出明顯的延緩衰老效果，且副作用低，安全性好，是延緩衰老藥物界的“扛把子”。

以mTOR抑制劑雷帕霉素為例，早在2009年便被證明能夠延長老年小鼠的壽命，不同的研究表明其除了能延緩衰老，還能提高健康壽命，對衰老相關(guān)疾病如改善認知水平，預防癌癥都有“奇效”。雷帕霉素目前已通過FDA批準并使用于臨床治療。

二甲雙胍在線蟲和小鼠中已發(fā)現(xiàn)具有延長壽命的作用，而在人體中，一項Cardiff大學回顧性研究報道二甲雙胍治療的II型糖尿病患者的中位數(shù)生存時間比非患者更長。2015年，美國FDA還通過了TAME（Targeting Aging With Metformin）項目開展二甲雙胍人體衰老干預研究。

亞精胺水平隨衰老而下降，已有研究報道飲食中補充亞精胺可以延長酵母、線蟲、果蠅和小鼠的壽命。2011年，Hadassah-Hebrew大學的科學家發(fā)現(xiàn)亞精胺能促進人毛發(fā)生長和上皮干細胞功能。2019年，牛津大學Anna Simon等人發(fā)現(xiàn)亞精胺減慢人類B細胞衰老速度。

此外，小有名氣的NAD+也不甘示弱，多項小鼠的研究表明，它能夠延長健康壽命，如Shin-ichiro Imai及Rafael de Cabo團隊發(fā)現(xiàn)煙酰胺單核苷酸或煙酰胺處理小鼠能夠改善小鼠健康狀態(tài)。

近期的“不老藥”新秀Senolytics類藥物逐漸為人們所知，這類藥物最顯著的特點就是能靶向清除衰老細胞。Senolytic藥物可延緩或抑制動脈粥樣硬化、糖尿病、肌少癥和骨關(guān)節(jié)炎等衰老相關(guān)疾病。例如James L. Kirkland團隊使用清除衰老細胞的藥物（達沙替尼和槲皮素組合）處理小鼠，顯著提高年老小鼠的身體機能且延長壽命。鄧宏魁團隊開發(fā)了SSK1藥物，能夠靶向半乳糖苷酶消除衰老細胞，減輕衰老小鼠的炎癥反應，改善機體功能。也有不少藥物公司，如Senolytic Therapeutics已開展此類藥物的開發(fā)。

不僅如此，“長壽套餐”還加入了奧替普拉、維生素C、槲皮素等成員，中科院劉光慧團隊研究發(fā)現(xiàn)這些藥物能夠延緩人類干細胞衰老。相信未來將有更多適用于臨床的延緩衰老小分子藥物被發(fā)掘與研究，減輕衰老相關(guān)疾病患者的負擔，提高生活質(zhì)量。

② 干細胞治療

衰老過程還與干細胞數(shù)量和活性降低有關(guān)，而干細胞是受損組織或細胞再生潛力的來源。近年來，誘導多能干細胞（iPSC）、間充質(zhì)干細胞（MSC）在再生醫(yī)學和衰老相關(guān)疾病干預領域中備受關(guān)注。

誘導多能干細胞原則上可以分化成各種類型的細胞，如成纖維細胞、神經(jīng)細胞和血管內(nèi)皮細胞等；間充質(zhì)干細胞也具有一定的分化能力，能分化為成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、肌細胞等。臨床上，將分化的細胞移植至炎癥或不同受損部位，通過產(chǎn)生具有生物活性的化學因子來促進受損組織修復。

這類干細胞療法已被證明可以治療許多衰老相關(guān)疾病。如Tom K Kuo等人利用骨髓來源的小鼠間充質(zhì)干細胞移植，成功挽救了實驗性肝衰竭癥狀，促進肝臟再生，為肝臟疾病的治療提供了一種可能的替代器官移植的治療方法。Damian Garcia-Olmo等人利用脂肪間充質(zhì)干細胞移植治療克羅恩病，該研究已進入三期臨床試驗，一年后隨訪康復率可達50%。

2018年，中科院周琪和胡寶洋團隊在帕金森病猴模型中進行人胚胎干細胞來源的神經(jīng)細胞移植治療的嘗試并取得了顯著效果，目前已經(jīng)開展首批臨床研究。這些報道表明，干細胞治療在多種組織方面具有促進再生與緩解衰老相關(guān)疾病有廣泛的應用前景。

③ 基因治療

除了在干細胞水平進行衰老干預外，基因治療也是衰老研究的關(guān)鍵一環(huán)。它可不是科幻電影中的“黑科技”，而是指利用非藥物或手術(shù)手段，將基因片段導入細胞中進行疾病干預的治療方法。傳統(tǒng)的方法是利用重組的病毒載體進行基因?qū)�入，CRISPR/Cas9技術(shù)問世后，其成為基因治療的強大助力。利用基因治療能夠緩解甚至逆轉(zhuǎn)個體的衰老表征，從而使組織或器官“年輕化”。

早在1998年便有科學家嘗試用病毒載體誘導胰島素樣生長因子IGF-1的表達，從而逆轉(zhuǎn)了小鼠骨骼肌中與年齡相關(guān)的變化。經(jīng)過治療的老年小鼠的體力比對照組增強了30%。還有研究通過基因治療增加端粒蛋白復合物TRF1表達，能有效改善老年小鼠的認知功能、肌肉能力、慢性貧血等衰老相關(guān)病理特征。美國索爾克研究所的科研人員通過對Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4重編碼因子的間歇性誘導表達，誘導細胞重編程，發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)早衰癥小鼠的衰老表征，并使小鼠壽命延長了30%。不僅如此，該研究所還報道通過CRISPR/Cas9基因編輯的基因治療能夠減少因LMNA基因缺陷產(chǎn)生的有毒蛋白Progerin，從而抑制Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS）小鼠中的早衰表型。此外，劉光慧團隊首次從概念上證明了通過基因?qū)�入干細胞“年輕化”因子如DGCR8、CBX4、YAP/FOXD1、CLOCK等治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有廣闊的應用前景。

值得一提的是，基因編輯技術(shù)結(jié)合干細胞療法是近年來中備受矚目的衰老干預手段。用于基因治療的改造后干細胞來源于患者自身，具有避免自身免疫、安全性高的優(yōu)勢。干細胞與基因治療在衰老干預和再生醫(yī)學領域已經(jīng)取得了顯著進展。例如，劉光慧等人利用抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2基因的遺傳特性，采取第三代腺病毒載體HDAdV介導的基因編輯技術(shù)定向改造人類胚胎干細胞，并通過定向分化獲得增強型間充質(zhì)干細胞。改造后的增強型干細胞在移植治療小鼠后肢缺血中表現(xiàn)出更優(yōu)的有效性及安全性。此外，團隊還通過靶向編輯單個長壽基因FOXO3，產(chǎn)生了世界上首例遺傳增強的人類血管細胞。這些工作為探索利用遺傳增強型（干）細胞移植實現(xiàn)組織器官再生修復及延緩機體衰老提供了可能性，為探索基因治療干預衰老相關(guān)疾病提供了重要理論依據(jù)。

④ 主動健康

主動健康是“健康老齡化”的向?qū)В�科學節(jié)食和適量運動是積極應對老齡化社會的“大勢所趨”。科學節(jié)食（卡路里限制）是一種通過減少正常飲食量或減少食物中熱量攝入的干預手段，這種方式被證明能夠延長壽命，預防衰老相關(guān)疾病，進而延長健康壽命。傳說中的“酒足飯飽”其實并不能實現(xiàn)高質(zhì)量的生活狀態(tài)，而恰恰大量食物的冗余會加重腸胃負擔，且肥胖帶來的高血壓和糖尿病讓人們苦不堪言。長達近百年的研究發(fā)現(xiàn)，科學節(jié)食對酵母、果蠅、線蟲和哺乳動物均有一定的延緩衰老效果�？茖W節(jié)食能調(diào)控線粒體網(wǎng)絡、重構(gòu)過氧化物酶體延長線蟲壽命。節(jié)食介導表觀遺傳調(diào)控影響衰老，在一定程度上阻止衰老相關(guān)的DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑變化�？茖W節(jié)食能促進表觀調(diào)控因子Sirtuins家族的表達或其酶活性從而延長壽命。近期，中科院劉光慧團隊針對衰老過程中組織器官的異質(zhì)性和復雜性，繪制了節(jié)食條件下的大鼠高通量單細胞和單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了科學節(jié)食調(diào)節(jié)多組織免疫炎癥的新型分子機制。

生命不息，運動不止。適量運動也是提高生活質(zhì)量和延緩衰老的有效方式之一。年齡增長帶來的肌肉質(zhì)量下降和骨密度減少會使老年人行動不似從前便利，不同運動或練習方式則會阻止這種退行。運動帶來的有利影響并不僅限于肌肉，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)定期騎行的人不僅力量沒有喪失，身體脂肪或膽固醇水平也有所限制。且鍛煉可良性刺激大腦海馬體活動，抵抗抑郁提高記憶力，抑制腦萎縮，為預防神經(jīng)退行性系統(tǒng)疾病帶來希望。科研人員認同適量的運動能增加血液循環(huán)和新生血管的生成，遠離靜脈血栓栓塞癥。適量運動還會增加體脂燃燒從而提高極端環(huán)境中的耐力，且通過一系列的信號傳遞促進健康線粒體生成、糖脂能量代謝平衡和氧自由基清除來保護人體健康。北京大學韓敬東團隊發(fā)現(xiàn)節(jié)食或運動干預也能通過染色質(zhì)重塑蛋白Chd1抑制非編碼RNA和轉(zhuǎn)座子表達從而延長壽命。

衰老的相關(guān)研究目前已進入一個黃金時代，《自然》150周年特刊推出“衰老和壽命干預”研究專題，且《自然》和《柳葉刀》在近期也分別發(fā)布了衰老相關(guān)領域的新刊《自然-衰老》與《柳葉刀-健康長壽》，旨在將影響衰老的關(guān)鍵因素、分子機制以及年齡相關(guān)疾病的研究發(fā)展為一個全新領域，推動衰老干預的臨床發(fā)展，意味著“健康衰老”成為生命醫(yī)學領域的研究重點。藥物療法靶點明確，干細胞療法促進再生，基因治療編輯可能，節(jié)食運動安全有效。然而考慮到物種生物學差異以及人類遺傳異質(zhì)性，衰老干預措施的臨床試驗和體系的廣泛建立仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，對于衰老生物學標志物的開發(fā)以及衰老水平的量化評估也至關(guān)重要。在未來，期待會有更多顛覆性創(chuàng)新干預措施能有效延緩衰老，實現(xiàn)“健康老齡化”的美好愿景。

（作者：王思，系中國科學院動物研究所副研究員；畢詩佳，系中國科學院動物研究所博士；王俏然，系中國科學院北京基因組研究所碩士）