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先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（DBA）是一種罕見(jiàn)的遺傳性的骨髓衰竭性疾病。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅研究員、朱平研究員、竺凡主任、程濤教授從單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組水平解析了DBA患兒發(fā)病機(jī)制，闡明了糖皮質(zhì)激素治療有效的分子機(jī)理，同時(shí)發(fā)現(xiàn)I型干擾素在DBA臨床治療中可能存在巨大潛力。近日，該研究成果在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際期刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》。

六成DBA患兒攜帶核糖體蛋白基因突變

據(jù)介紹，DBA臨床主要表現(xiàn)為1歲以?xún)?nèi)發(fā)病的中重度貧血，骨髓紅系造血細(xì)胞明顯減少甚至缺失。約60%的DBA患兒攜帶核糖體蛋白基因雜合突變。

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，糖皮質(zhì)激素一直是DBA臨床治療的一線(xiàn)藥物，然而長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)患兒身高體重、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)發(fā)育影響巨大，并且有20%左右的DBA患兒激素治療無(wú)反應(yīng)，只能依靠持續(xù)輸血或者造血干細(xì)胞移植進(jìn)行治療，給家庭、社會(huì)等造成了沉重的負(fù)擔(dān)。

“然而由于DBA患兒造血干細(xì)胞增殖分化而來(lái)的紅系祖細(xì)胞（BFU-E）數(shù)量極少，傳統(tǒng)研究方法難以利用如此微量的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行研究，因而無(wú)法解釋為什么核糖體蛋白基因雜合突變的特異性導(dǎo)致DBA患兒?jiǎn)渭兗t系造血衰竭，但對(duì)其他造血譜系卻沒(méi)有影響等諸多問(wèn)題�！笔�莉紅介紹，同時(shí)，糖皮質(zhì)激素治療有效或者無(wú)效的分子生物學(xué)機(jī)制也沒(méi)有得到很好的解釋。

課題組收集了5例健康供者和11例包含初診、糖皮質(zhì)激素治療有效（GCR）及治療無(wú)效（GCNR）3種類(lèi)型的DBA患兒骨髓樣本作為研究材料，利用流式細(xì)胞術(shù)分選BFU-E。使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)完成BFU-E的深度測(cè)序。

破解核糖體基因突變只累及紅系造血之謎

通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)以及克隆形成實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，相比健康供者，DBA患兒BFU-E比例降低且增殖能力差，凋亡增加。同時(shí)，課題組發(fā)現(xiàn)初診DBA患兒BFU-E更多進(jìn)入S期（DNA復(fù)制期），細(xì)胞周期加快。當(dāng)用糖皮質(zhì)激素治療后，激素治療有效患兒細(xì)胞周期減慢，BFU-E凋亡減少，但激素治療無(wú)效患兒變化不顯著。

基于以上研究，課題組認(rèn)為，DBA患兒在出生后紅系造血需求增加的壓力下BFU-E細(xì)胞周期加快，被迫進(jìn)入S期，DNA復(fù)制壓力增加，而由于核糖體蛋白基因雜合突變導(dǎo)致的核糖體蛋白單倍劑量不足，無(wú)法滿(mǎn)足細(xì)胞周期加快的需求，進(jìn)而導(dǎo)致P53蛋白依賴(lài)及非依賴(lài)的凋亡信號(hào)通路激活，BFU-E凋亡增加。而糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)減慢DBA患者BFU-E的細(xì)胞周期速度，以減少BFU-E凋亡，從而起到治療作用。

接下來(lái)課題組進(jìn)一步對(duì)比了糖皮質(zhì)激素治療有效和無(wú)效患者的表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者I型干擾素水平表達(dá)大幅提升，并且可通過(guò)靶基因MYC調(diào)控核糖體生物合成，減弱核仁應(yīng)激�！霸煅�干細(xì)胞紅系分化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小劑量I型干擾素可促進(jìn)BFU-E增殖，同時(shí)I型干擾素和糖皮質(zhì)激素可能存在協(xié)同效應(yīng)�！笔�莉紅介紹，RPS19（核糖體小亞基蛋白19的編碼基因）突變患者原代造血干細(xì)胞培養(yǎng)同樣證實(shí)，小劑量I型干擾素可使DBA患兒BFU-E凋亡減輕，紅系造血增加。

“我們通過(guò)這一系列研究提出了DBA發(fā)病的新機(jī)制：一方面，核糖體基因雜合突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成供應(yīng)不足；另一方面，為滿(mǎn)足機(jī)體所需，DBA患者BFU-E被迫進(jìn)入S期，需要進(jìn)行大量DNA復(fù)制，這種‘供需’矛盾大幅提升復(fù)制壓力，導(dǎo)致DNA損傷，細(xì)胞凋亡�！笔�莉紅表示，此發(fā)現(xiàn)回答了核糖體基因雜合突變?yōu)楹翁禺愋詫?dǎo)致DBA單純紅系造血衰竭的問(wèn)題。