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先天性純紅細胞再生障礙性貧血（DBA）是一種罕見的遺傳性的骨髓衰竭性疾病。中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）石莉紅研究員、朱平研究員、竺凡主任、程濤教授從單細胞轉(zhuǎn)錄組水平解析了DBA患兒發(fā)病機制，闡明了糖皮質(zhì)激素治療有效的分子機理，同時發(fā)現(xiàn)I型干擾素在DBA臨床治療中可能存在巨大潛力。近日，該研究成果在線發(fā)表于國際期刊《細胞發(fā)現(xiàn)》。

六成DBA患兒攜帶核糖體蛋白基因突變

據(jù)介紹，DBA臨床主要表現(xiàn)為1歲以內(nèi)發(fā)病的中重度貧血，骨髓紅系造血細胞明顯減少甚至缺失。約60%的DBA患兒攜帶核糖體蛋白基因雜合突變。

自20世紀60年代以來，糖皮質(zhì)激素一直是DBA臨床治療的一線藥物，然而長期應用糖皮質(zhì)激素對患兒身高體重、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)發(fā)育影響巨大，并且有20%左右的DBA患兒激素治療無反應，只能依靠持續(xù)輸血或者造血干細胞移植進行治療，給家庭、社會等造成了沉重的負擔。

“然而由于DBA患兒造血干細胞增殖分化而來的紅系祖細胞（BFU-E）數(shù)量極少，傳統(tǒng)研究方法難以利用如此微量的細胞來進行研究，因而無法解釋為什么核糖體蛋白基因雜合突變的特異性導致DBA患兒單純紅系造血衰竭，但對其他造血譜系卻沒有影響等諸多問題。”石莉紅介紹，同時，糖皮質(zhì)激素治療有效或者無效的分子生物學機制也沒有得到很好的解釋。

課題組收集了5例健康供者和11例包含初診、糖皮質(zhì)激素治療有效（GCR）及治療無效（GCNR）3種類型的DBA患兒骨髓樣本作為研究材料，利用流式細胞術(shù)分選BFU-E。使用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)完成BFU-E的深度測序。

破解核糖體基因突變只累及紅系造血之謎

通過流式細胞術(shù)以及克隆形成實驗研究證實，相比健康供者，DBA患兒BFU-E比例降低且增殖能力差，凋亡增加。同時，課題組發(fā)現(xiàn)初診DBA患兒BFU-E更多進入S期（DNA復制期），細胞周期加快。當用糖皮質(zhì)激素治療后，激素治療有效患兒細胞周期減慢，BFU-E凋亡減少，但激素治療無效患兒變化不顯著。

基于以上研究，課題組認為，DBA患兒在出生后紅系造血需求增加的壓力下BFU-E細胞周期加快，被迫進入S期，DNA復制壓力增加，而由于核糖體蛋白基因雜合突變導致的核糖體蛋白單倍劑量不足，無法滿足細胞周期加快的需求，進而導致P53蛋白依賴及非依賴的凋亡信號通路激活，BFU-E凋亡增加。而糖皮質(zhì)激素可以通過減慢DBA患者BFU-E的細胞周期速度，以減少BFU-E凋亡，從而起到治療作用。

接下來課題組進一步對比了糖皮質(zhì)激素治療有效和無效患者的表達譜發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者I型干擾素水平表達大幅提升，并且可通過靶基因MYC調(diào)控核糖體生物合成，減弱核仁應激。“造血干細胞紅系分化實驗證實，小劑量I型干擾素可促進BFU-E增殖，同時I型干擾素和糖皮質(zhì)激素可能存在協(xié)同效應。”石莉紅介紹，RPS19（核糖體小亞基蛋白19的編碼基因）突變患者原代造血干細胞培養(yǎng)同樣證實，小劑量I型干擾素可使DBA患兒BFU-E凋亡減輕，紅系造血增加。

“我們通過這一系列研究提出了DBA發(fā)病的新機制：一方面，核糖體基因雜合突變導致蛋白質(zhì)合成供應不足；另一方面，為滿足機體所需，DBA患者BFU-E被迫進入S期，需要進行大量DNA復制，這種‘供需’矛盾大幅提升復制壓力，導致DNA損傷，細胞凋亡。”石莉紅表示，此發(fā)現(xiàn)回答了核糖體基因雜合突變?yōu)楹翁禺愋詫е翫BA單純紅系造血衰竭的問題。