解讀“大腦宇宙”的“天書(shū)”
王 春
222編者按 我國(guó)科學(xué)家在破解大腦奧秘的征程上邁出了新步伐。近日，由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心等30多家科研機(jī)構(gòu)共同完成的10項(xiàng)腦圖譜研究成果，以專題論文集形式發(fā)表于《細(xì)胞》等國(guó)際期刊。怎樣繪制高精度“大腦地圖”？大腦中信息如何傳輸？腦疾病精準(zhǔn)診療的新突破口在哪兒？本報(bào)推出特別策劃，解讀研究亮點(diǎn)，以饗讀者。
繪制精細(xì)人腦圖譜一直是科學(xué)界的終極目標(biāo)之一。然而，哺乳動(dòng)物大腦的復(fù)雜性超乎想象，人腦就像浩瀚的宇宙，包含近1000億個(gè)神經(jīng)元和超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)神經(jīng)聯(lián)接。人腦高度的多樣性、動(dòng)態(tài)演化特性和物種差異，是科學(xué)與醫(yī)學(xué)界最大的謎團(tuán)與挑戰(zhàn)之一。
為探索“大腦宇宙”奧秘，我國(guó)科學(xué)家提出了“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計(jì)劃，將繪制非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人腦全腦有細(xì)胞分辨度的介觀圖譜作為主要目標(biāo)。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱“腦智卓越中心”）副主任孫衍剛告訴科技日?qǐng)?bào)記者：“為達(dá)成這一目標(biāo)，我們建立了有組織的研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展‘大兵團(tuán)’作戰(zhàn)?！?/p>
7月10日，中國(guó)腦圖譜研究團(tuán)隊(duì)亮出戰(zhàn)績(jī)：由腦智卓越中心等國(guó)內(nèi)外30多家科研機(jī)構(gòu)組成的超300人團(tuán)隊(duì)共同完成的10項(xiàng)腦圖譜研究成果，以腦圖譜專題論文集形式發(fā)表于《細(xì)胞》《神經(jīng)元》等國(guó)際期刊。系列成果深入解析了大腦細(xì)胞類型多樣性、聯(lián)接規(guī)律、發(fā)育進(jìn)化規(guī)律及腦疾病分子機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了從嚙齒類到靈長(zhǎng)類單細(xì)胞分辨率的介觀圖譜繪制的跨越，進(jìn)一步鞏固了我國(guó)在介觀腦圖譜領(lǐng)域的國(guó)際影響力。
挑戰(zhàn)：打開(kāi)人體最后一個(gè)“黑匣子”
大腦是人類身體上最后一個(gè)“黑匣子”，科學(xué)家們通過(guò)繪制高精度的“大腦地圖”——腦圖譜，能夠精確定位神經(jīng)細(xì)胞、解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接規(guī)律，從而為理解腦功能機(jī)制、攻克腦疾病及研究類腦智能提供重要支撐。
“腦圖譜研究?jī)?nèi)容包括鑒定各種細(xì)胞類型、繪制各類細(xì)胞如何在腦內(nèi)分布，以及細(xì)胞之間神經(jīng)聯(lián)接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，這是腦科學(xué)領(lǐng)域重要的前沿問(wèn)題?！蹦X智卓越中心學(xué)術(shù)主任、中國(guó)科學(xué)院院士蒲慕明介紹。
中國(guó)腦圖譜研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用華大生命科學(xué)研究院自主研發(fā)的單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái)，首次繪制龜、斑胸草雀、鴿、小鼠、獼猴五大羊膜動(dòng)物130萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞的高精度演化圖譜。這項(xiàng)跨越3.2億年腦進(jìn)化史的研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵基因的演化，而這些基因造成了不同物種腦細(xì)胞類型的差異。
此外，中國(guó)腦圖譜研究團(tuán)隊(duì)在世界上首次繪制了可能與意識(shí)相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)——屏狀核的全腦介觀聯(lián)接圖譜?！捌翣詈耸侨祟惔竽X深處一個(gè)薄如紙片的神秘結(jié)構(gòu)，圖譜結(jié)果支持了諾貝爾獎(jiǎng)得主弗朗西斯·克里克的猜想：屏狀核可能是意識(shí)產(chǎn)生的關(guān)鍵核團(tuán)，它像大腦的‘總指揮’，聯(lián)接幾乎所有腦區(qū)?！痹摮晒撐淖髡?、腦智卓越中心研究員沈志明介紹。
腦疾病的精準(zhǔn)診療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。阿爾茨海默癥（AD）的早期診斷及鑒別診斷如何做到更加精準(zhǔn)？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院教授章京和中國(guó)科學(xué)院院士、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授段樹(shù)民團(tuán)隊(duì)在全球首次成功繪制了正常人及AD患者海馬體的單細(xì)胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，填補(bǔ)該領(lǐng)域的研究空白。有了這張“大腦地圖”，科學(xué)界對(duì)AD相關(guān)分子機(jī)制的研究就可以按圖索驥了。
記者注意到，本次發(fā)布的成果還包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦神經(jīng)細(xì)胞特異性標(biāo)記、調(diào)控和觀察工具集等腦圖譜研究的關(guān)鍵技術(shù)。基于這些靶向分子遺傳工具，科學(xué)家們可以在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體將功能蛋白精準(zhǔn)遞送到特定細(xì)胞中，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腦疾病的精準(zhǔn)靶向治療，這個(gè)過(guò)程就像修理“大腦工廠”壞掉的某個(gè)零件。“靈長(zhǎng)類細(xì)胞特異性靶向工具的開(kāi)發(fā)不僅為我們理解大腦的奧秘提供了強(qiáng)大工具，也為腦疾病的治療、類腦智能的發(fā)展帶來(lái)了新的突破口?！蹦X智卓越中心研究員劉真說(shuō)。
據(jù)介紹，圍繞腦圖譜這一核心領(lǐng)域，中國(guó)腦圖譜研究團(tuán)隊(duì)建立起“環(huán)路解析—進(jìn)化解密—疾病解碼”研究體系。在孫衍剛看來(lái)，這是與以往單點(diǎn)突破成果最大的不同，有望推動(dòng)腦圖譜研究實(shí)現(xiàn)從“結(jié)構(gòu)到功能”質(zhì)的跨越，為深入解密大腦提供全新視角與關(guān)鍵手段。
突破：實(shí)現(xiàn)從嚙齒類到靈長(zhǎng)類研究的跨越
此次發(fā)布的10項(xiàng)成果，覆蓋了爬行類、鳥(niǎo)類、嚙齒類、非人靈長(zhǎng)類和人類等關(guān)鍵物種，整合了這些關(guān)鍵物種的轉(zhuǎn)錄組、聯(lián)接組等多模態(tài)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步擴(kuò)充了國(guó)際腦圖譜在跨物種比較和時(shí)空動(dòng)態(tài)解析方面的內(nèi)涵。
“我認(rèn)為最大的進(jìn)步是我們將聯(lián)接圖譜研究從小鼠推向非人靈長(zhǎng)類，即獼猴研究階段?！睂O衍剛說(shuō)，本次集中發(fā)布的10項(xiàng)成果中有兩篇重要文章描述靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦結(jié)構(gòu)。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的大腦與人類大腦的結(jié)構(gòu)最接近，在研究人腦之前，以非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物為模型研究其腦圖譜意義重大。
獼猴前額葉皮層單細(xì)胞分辨率全腦聯(lián)接圖譜的全球首次繪制，是實(shí)現(xiàn)這一重大跨越的成果之一。
該成果論文共同第一作者、腦智卓越中心嚴(yán)軍研究組副研究員茍凌峰介紹，前額葉作為大腦的“司令部”，掌管著記憶、行為控制等高級(jí)認(rèn)知功能?！按饲?，我們組已經(jīng)在國(guó)際上首先完成了嚙齒類動(dòng)物大規(guī)模前額葉皮層的全腦聯(lián)接圖譜，但要理解‘人何以為人’‘我們?yōu)槭裁从幸庾R(shí)’等問(wèn)題，研究就需要實(shí)現(xiàn)從比較低等的小鼠到高等的靈長(zhǎng)類的跨越?！?/p>
為了繪制獼猴前額葉的聯(lián)接圖譜，研究團(tuán)隊(duì)在獼猴的前額葉里，重構(gòu)了2000多個(gè)單神經(jīng)元的全腦投射，發(fā)現(xiàn)了一系列非常重要、有趣的成果。“獼猴前額葉皮層的神經(jīng)聯(lián)接模式比小鼠的精簡(jiǎn)高效多了?！逼埩璺逍蜗蟮乇扔鞯溃`長(zhǎng)類的大腦，像人員多但分工明確的大公司；而小鼠大腦，像人員少需員工身兼多職的小公司。這顛覆了“物種越高等，神經(jīng)元越復(fù)雜”的傳統(tǒng)認(rèn)知。
獼猴前額葉皮層神經(jīng)元全腦投射圖譜的成功繪制，讓人們得以看清大腦中信息傳輸?shù)摹熬芫€路圖”。美國(guó)麻省理工學(xué)院麥戈文腦科學(xué)研究所所長(zhǎng)羅伯特·戴西蒙評(píng)價(jià)，“這一靈長(zhǎng)類動(dòng)物前額葉皮層及其聯(lián)接的新‘線路圖’，對(duì)于推動(dòng)我們對(duì)健康和疾病狀態(tài)下認(rèn)知功能的理解極為必要?！?/p>
合作：共繪高質(zhì)量大腦“世界地圖”
《科學(xué)》雜志在創(chuàng)刊125周年時(shí)提出了125個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題，其中，有18個(gè)屬于腦科學(xué)領(lǐng)域。近年來(lái)，歐美國(guó)家紛紛推出以腦圖譜研究為核心內(nèi)容的腦科學(xué)計(jì)劃，我國(guó)科學(xué)家也正在推進(jìn)“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計(jì)劃。按照這一計(jì)劃，我國(guó)力爭(zhēng)在2025年完成小鼠、2035年完成獼猴的全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜繪制。
如果把人腦的每個(gè)區(qū)域比作一個(gè)地區(qū)，那么繪制人腦圖譜就相當(dāng)于繪制一張大腦“世界地圖”。在孫衍剛看來(lái)，此次成果的集中發(fā)布是繪制這張大腦“世界地圖”的起點(diǎn)。
要繪制一張真正高質(zhì)量的“大腦地圖”，是一項(xiàng)非常重大的科學(xué)工程。孫衍剛說(shuō)，靈長(zhǎng)類腦圖譜研究具有工程浩大、周期長(zhǎng)、數(shù)據(jù)量驚人等特點(diǎn)，要持續(xù)深化全球科技合作，共同向破解靈長(zhǎng)類介觀腦圖譜的更高目標(biāo)發(fā)起沖擊。
在此次發(fā)布的成果中，獼猴屏狀核的單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜匯集國(guó)內(nèi)外8個(gè)研究機(jī)構(gòu)的92位科研人員，整合法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細(xì)胞與腦研究所、華大生命科學(xué)研究院、騰訊生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室等的核心資源?！霸谄翣詈寺?lián)接組研究中，法方提供了獼猴部分腦區(qū)的重要聯(lián)接組數(shù)據(jù)?！鄙蛑久髡f(shuō)。
據(jù)了解，腦智卓越中心等國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)正牽頭，與全球頂尖科研機(jī)構(gòu)及科學(xué)家開(kāi)展深度合作，共同籌建“國(guó)際靈長(zhǎng)類介觀腦圖譜聯(lián)盟”。中國(guó)科學(xué)家也將聯(lián)合全球腦圖譜領(lǐng)域科學(xué)家，持續(xù)推進(jìn)“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計(jì)劃，同時(shí)建立全球開(kāi)放共享的腦圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)。孫衍剛說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)布了首個(gè)獼猴單細(xì)胞精度腦投射圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，為全球共享腦圖譜研究數(shù)據(jù)建立了一個(gè)平臺(tái)，也為靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類腦功能的研究提供了基礎(chǔ)。
人類大腦的神秘面紗，正在被徐徐揭開(kāi)。
