麥考酚類藥品是免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應。臨床上也有超說明書用于狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病。近日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第74期《藥品不良反應信息通報》，警示麥考酚類藥品的生殖毒性風險，稱會大大提高流產(chǎn)和胎兒畸形的比例。

　　EMA發(fā)現(xiàn)該類藥物致胎兒畸形證據(jù)

　　麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。

　　近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其他預防移植排斥的藥品時，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風險控制建議等內(nèi)容。EMA對麥考酚類產(chǎn)品采取風險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應當考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風險。

　　EMA在評估報告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45%-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實體器官移植患者中的報告發(fā)生率為12%-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報告的畸形發(fā)生率為23%-27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4%-5%，在總?cè)巳褐谐錾�畸形發(fā)生率為2%-3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂以及腎臟畸形等。

　　近期，國家藥品不良反應監(jiān)測中心對麥考酚類藥品進行了安全性評估，認為該類藥品存在生殖毒性風險。為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題，尤其是生殖毒性風險，特通報此類藥品。

　　國內(nèi)生殖毒性不良反應報告偏少

　　據(jù)悉，目前在我國上市銷售的麥考酚類藥品包括麥考酚鈉腸溶片、嗎替麥考酚酯膠囊、嗎替麥考酚酯片、嗎替麥考酚酯分散片、嗎替麥考酚酯干混懸劑、注射用嗎替麥考酚酯。這類藥品價格不菲，以麥考酚鈉腸溶片為例，瑞士產(chǎn)的一盒180mg×50片，售價接近1000元。上海羅氏制藥生產(chǎn)的嗎替麥考酚酯膠囊，0.25g×40粒規(guī)格，一盒售價也在700元左右。

　　2004年1月1日至2016年3月31日間，國家藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應報告，嚴重報告占49.6%，主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報告（62.14%）。涉及的不良反應主要累及胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、血液系統(tǒng)等�？赡芘c生殖毒性風險相關(guān)的個例報告有3例，其中2例為女性，不良反應均表現(xiàn)為自然流產(chǎn)；1例為男性，涉及不良反應表現(xiàn)為精液異常。

　　患者，女，31歲，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現(xiàn)懷孕38天，3月29日晨復查B超胚胎正常，3月29日下午出現(xiàn)陰道流血癥狀，3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn)。

　　截至2016年8月30日，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）共有2.5萬余例報告。其中500余例為生殖毒性風險報告，共涉及不良反應表現(xiàn)1000余例次，主要表現(xiàn)為流產(chǎn)（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

　　不良反應中超說明書用藥占15%

　　值得注意的是，我國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)及中文文獻資料均提示，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應癥外，尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。

　　總局指出，麥考酚類藥品在臨床存在超適應癥使用的情況，會增加生殖毒性風險的發(fā)生。因此，建議醫(yī)務(wù)人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應癥使用該類產(chǎn)品。對于說明書推薦適應癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，建議醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡該類藥品的風險獲益，規(guī)范臨床使用。生產(chǎn)企業(yè)應加強安全用藥宣傳，科學推介產(chǎn)品，及時將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生；加強上市后研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時完善藥品說明書安全警示信息。

　　有臨床醫(yī)生指出，風濕免疫系統(tǒng)很多疾病的治療缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支撐，借用其他藥物、超適應癥用藥現(xiàn)象相當普遍。廣東省第二人民醫(yī)院風濕免疫科主任李天旺教授告訴記者，例如柳氮磺胺吡啶片，常用來治療強直性脊柱炎，按照說明書根本沒有相關(guān)適應癥，但臨床使用很廣泛。嗎替麥考酚酯（MMF）在風濕免疫科常用于治療紅斑狼瘡（尤其是狼瘡腎炎）、血管炎等免疫系統(tǒng)疾病，超適應癥使用也很常見。“MMF原本就是借用來替代其他有效但副作用更大的藥品的，如環(huán)磷酰胺，后者被認為有明確的卵巢毒性�！崩钐焱�教授指出，臨床醫(yī)生此前對MMF生殖毒性的關(guān)注確實比較少，最近兩年才引起重視。

　　據(jù)悉，去年已有資料顯示，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸導致嚴重出生缺陷的發(fā)生率和自發(fā)性流產(chǎn)的風險升高，建議有生育能力的婦女在開始嗎替麥考酚酯治療前應確認沒有懷孕，并在治療期間采取避孕措施。女性患者應在治療期間和停止治療后6周內(nèi)采取2種有效避孕措施。男性患者（包括已接受過輸精管切除術(shù)者）應在治療期間和停止治療后至少90天內(nèi)使用避孕套。接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應在治療期間和末次給藥后90天內(nèi)采取高效避孕措施。

　　不過，李天旺教授也指出，目前在這些風濕疾病的治療方面，尚沒有其他安全可替代的藥物。因此，只能在使用人群上進行嚴格甄別，對育齡患者用藥時明確告知相關(guān)風險進行權(quán)衡。

　　記者檢索發(fā)現(xiàn)，今年3月28日，總局已經(jīng)發(fā)布關(guān)于修訂麥考酚類藥品說明書的公告，要求該類藥品在說明書上加黑框警示，“使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流產(chǎn)、先天性畸形等風險�！痹撍幤芬步�用于孕婦和哺乳期婦女。（記者 嚴慧芳）