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“接種乙肝疫苗的人群，極少會(huì)被乙肝病毒感染；但接種了呼吸道病毒疫苗的人，卻仍有不少會(huì)被呼吸道病毒感染?！?月8日至9日，第778次香山科學(xué)會(huì)議召開(kāi)“肺臟與呼吸道黏膜區(qū)域免疫：挑戰(zhàn)與機(jī)遇”主題學(xué)術(shù)討論會(huì)，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心教授王福生解釋了呼吸道病毒疫苗保護(hù)率普遍不高的原因：在人體內(nèi)，乙肝病毒需長(zhǎng)途跋涉才能到達(dá)肝臟細(xì)胞，這一過(guò)程中它會(huì)被疫苗激發(fā)的保護(hù)性抗體和免疫細(xì)胞消滅；而呼吸道病毒攻擊開(kāi)放系統(tǒng)，在人“一呼一吸”間感染細(xì)胞，此時(shí)肌肉注射疫苗產(chǎn)生的抗體還在血液里，遠(yuǎn)離防守“最前線(xiàn)”。

中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員、會(huì)議執(zhí)行主席高福表示，呼吸道病毒疫苗保護(hù)率普遍不高成為疾病防控的“痼疾”，由于黏膜位于抗呼吸道病毒感染的前線(xiàn)，因此對(duì)黏膜區(qū)域免疫應(yīng)答反應(yīng)的研究將對(duì)呼吸道疾病防控起到至關(guān)重要的作用。

筑牢頭道屏障

“呼吸道黏膜是抵御包括細(xì)菌、病毒和真菌等病原體的第一道天然屏障，通過(guò)物理屏障和免疫功能保護(hù)機(jī)體。”廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授趙金存解釋?zhuān)つっ庖吣芡ㄟ^(guò)調(diào)動(dòng)免疫應(yīng)答、啟動(dòng)免疫協(xié)作等手段“制伏”病原體。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員王碩補(bǔ)充道，研究還發(fā)現(xiàn)黏膜免疫的神奇之處，就是某一處的黏膜組織接受抗原刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答后，其他黏膜免疫組織也會(huì)跟隨響應(yīng)，產(chǎn)生跨組織的“共同黏膜免疫”。

除了預(yù)防感染，黏膜免疫與重癥治療也密切相關(guān)。中國(guó)科學(xué)院院士、西湖大學(xué)副校長(zhǎng)兼醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、會(huì)議執(zhí)行主席董晨表示，呼吸道感染重癥往往由過(guò)度炎癥引起，在抗感染過(guò)程中，黏膜的炎癥免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控也至關(guān)重要。

“我們還發(fā)現(xiàn)艾滋病患者的腸道黏膜出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，幾乎無(wú)法恢復(fù)?！蓖醺Ｉf(shuō)，在臨床上，艾滋病患者的免疫重建非常困難，會(huì)不會(huì)和黏膜免疫的嚴(yán)重?fù)p傷相關(guān)，這些都需要病毒學(xué)、免疫學(xué)開(kāi)展更加深入的研究。

種種跡象表明，黏膜免疫關(guān)聯(lián)廣泛，然而相較于胸腺、淋巴結(jié)、脾臟等免疫器官的免疫機(jī)制研究，黏膜免疫研究仍存在大量科學(xué)空白。“開(kāi)展黏膜免疫應(yīng)答機(jī)制的研究，能夠?yàn)樾滦退幬锖驼T導(dǎo)呼吸道黏膜區(qū)域免疫應(yīng)答的疫苗研發(fā)設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。”高福認(rèn)為，黏膜疫苗和黏膜藥物是研發(fā)下一代呼吸道相關(guān)疾病干預(yù)策略的必爭(zhēng)之地。

創(chuàng)新免疫策略

由于黏膜處于防守“最前線(xiàn)”，因此黏膜免疫的激活被認(rèn)為能夠提升呼吸道病毒疫苗的保護(hù)效力。目前我國(guó)相關(guān)疫苗的研制已經(jīng)有了階段性研究成果。

以可激活黏膜免疫的鼻噴疫苗為例，相對(duì)于肌肉注射免疫，更為有效?！皩?shí)驗(yàn)顯示使用鼻噴疫苗的獼猴雖然血清中的中和抗體濃度比接受肌肉注射疫苗的獼猴低，但在被新冠病毒攻擊后反而更能抵御住病毒感染。”廣州實(shí)驗(yàn)室研究員陳凌說(shuō)，實(shí)驗(yàn)表明黏膜免疫對(duì)于感染的抵抗更有效。在后續(xù)的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)肌肉注射免疫可誘導(dǎo)產(chǎn)生系統(tǒng)免疫，但不能誘導(dǎo)產(chǎn)生黏膜免疫，鼻噴疫苗則在鼻腔中誘導(dǎo)出大量可特異性結(jié)合病毒刺突蛋白的抗體，實(shí)現(xiàn)了病毒的有效中和。

然而，當(dāng)下旨在激活黏膜免疫的疫苗仍非常有限?！傲鞲胁《疽呙缤ㄟ^(guò)肌肉注射，有效率50%左右，每年都要打；呼吸道合胞病毒疫苗通過(guò)肌肉注射，上市后也表現(xiàn)不佳?！备吒Ｖ赋隽水?dāng)前呼吸道病毒疫苗的困局，他表示，當(dāng)前呼吸道疾病的免疫策略亟待調(diào)整，需要從基礎(chǔ)研究、臨床研究、技術(shù)研發(fā)等多方面、多層次開(kāi)展協(xié)同攻關(guān)。

基礎(chǔ)理論研究是技術(shù)創(chuàng)新的前提和基礎(chǔ)。趙金存強(qiáng)調(diào)，學(xué)界目前對(duì)病原體感染肺上皮的病理過(guò)程和調(diào)控機(jī)制，以及對(duì)危重癥、輕癥和對(duì)照人群的黏膜免疫應(yīng)答差異和調(diào)控等機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然有限。

“病原體入侵黏膜，或許存在共性機(jī)制，如果找到干預(yù)靶點(diǎn)，還可以研發(fā)出廣譜的應(yīng)急疫苗或藥物?！壁w金存說(shuō)，加速推進(jìn)基礎(chǔ)研究，將為應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生威脅提供全新思路，并催生出更多前所未有的創(chuàng)新防治策略。